Ο ευνούχος έξαλλος, δεν είχε έκτοτε παρά μία σκέψη: να πετύχει την καθαίρεση του Φλαβιανού. Προς τον σκοπό αυτό, διέδωσε αρχικά την φήμη ότι η ευσεβής Πουλχερία [17 Φεβρ.], αδελφή του βασιλέα, η οποία στην πραγματικότητα κατείχε την εξουσία, επιθυμούσε να αφιερωθεί στον Θεό και ότι ο Φλαβιανός σχεδίαζε να την χειροτονήσει διακόνισσα. Ο άγιος όμως ιεράρχης ματαίωσε επιτήδεια την ραδιουργία αυτή, ζητώντας από την Πουλχερία να αποφεύγει να εκδηλώνει την αφοσίωσή της στο πρόσωπό του.
Ο ραδιούργος Χρυσάφιος χρησιμοποίησε κατόπιν την εξουσία του για να υποστηρίξει τον Ευτυχή, ονομαστό αρχιμανδρίτη ενός μοναστηριού της Βασιλεύουσας, ο οποίος μετά την καταδίκη του Νεστορίου από την Σύνοδο της Εφέσου (431) έπεσε στην αντίθετη αίρεση και δίδασκε ότι μετά την Ενανθρώπηση δεν υπάρχει πια παρά μία και μόνο φύση στον Ιησού Χριστό, καθώς η θεία φύση τρόπον τινά απορρόφησε την ανθρώπινη φύση (μονοφυσιτισμός). Αδιάφορος απέναντι στην αλήθεια και ωθούμενος μόνο από μίσος και φιλοδοξία, ο ευνούχος προσέφερε όλη του την υποστήριξη στον αλαζόνα αιρετικό, με μοναδικό σκοπό να του δώσει την θέση του Φλαβιανού.
Το Νοέμβριο του 448, με την ευκαιρία μιας τοπικής συνόδου στην Κωνσταντινούπολη, ο Ευσέβιος, επίσκοπος Δορυλαίου της Φρυγίας, κατήγγειλε την αίρεση του Ευτυχούς. Παρά τις προσπάθειες του Φλαβιανού να αποφευχθούν τα αυστηρά μέτρα, η σύνοδος κάλεσε επανειλημμένως τον Ευτυχή, ο οποίος υπεξέφευγε, ελπίζοντας να κερδίσει χρόνο για να στρατολογήσει οπαδούς. Παρουσιάστηκε τελικά στην σύνοδο και ομολόγησε ανοικτά ότι αναγνώριζε μονάχα μία φύση στον Ιησού Χριστό. Η σύνοδος τον αναθεμάτισε αμέσως και τον αφόρισε, ο δε Φλαβιανός έγραψε στον πάπα Ρώμης, άγιο Λέοντα, για να τον ενημερώσει για την υπόθεση.
Ο Ευτυχής έγραψε κι αυτός στον πάπα διαμαρτυρόμενος για την καταδίκη, δίνοντας μια παραπειστική εκδοχή των γεγονότων· ο άγιος Λέων όμως δεν εξαπατήθηκε και απηύθυνε δύο επιστολές στον Φλαβιανό για να επικροτήσει τις ενέργειές του και να διασαφηνίσει την αληθινή πίστη. Η δεύτερη από τις επιστολές αυτές, που έμεινε γνωστή με το όνομα Τόμος του Λέοντος, διαβάστηκε επισήμως στην Σύνοδο της Χαλκηδόνος και συνέβαλε τα μέγιστα στην υπεράσπιση της Ορθοδοξίας.
Ο Ευτυχής και ο Χρυσάφιος, ωστόσο, δεν παραδέχτηκαν την ήττα τους. Αφού εξασφάλισαν την υποστήριξη του αρχιεπισκόπου Αλεξανδρείας Διοσκόρου, ενός βίαιου και ανενδοίαστου ανθρώπου, άρχισαν να ραδιουργούν γύρω από τον αυτοκράτορα με την μεσολάβηση της Αυγούστας Ευδοκίας, η οποία προσπαθούσε να απομακρύνει την Πουλχερία από την εξουσία, και έπεισαν τον ηγεμόνα να συγκαλέσει σύνοδο στην Έφεσο με σκοπό να καταδικάσει τον Φλαβιανο και τους οπαδούς του ως νεονεστοριανούς. Στην ψευδοσύνοδο αυτή, γνωστή έκτοτε με το όνομα «Ληστρική Σύνοδος της Εφέσου» (Αύγουστος 449), προήδρευε ο Διόσκορος που είχε έλθει από την Αίγυπτο, συνοδευόμενος από πολλούς επισκόπους και μοναχούς αποφασισμένους να κάνουν να θριαμβεύσει ο μονοφυσιτισμός και να αποκατασταθεί με κάθε μέσο ο Ευτυχής.
Ο Διόσκορος παρουσιάσθηκε στην σύνοδο, όχι για να αναγνωρίσει τα σφάλματά του, αλλά για να κατηγορήσει τον Φλαβιανό και να προκαλέσει την καθαίρεσή του. Είχε επιπλέον εξασφαλίσει την υποστήριξη του περιβόητου αιρετικού Βαρσουμά που είχε έλθει από την Συρία επικεφαλής μιας ομάδας χιλίων μοναχών, οι οποίοι είχαν πιάσει τις πόρτες και ήσαν έτοιμοι να επέμβουν.
Με την έναρξη της συνόδου οι λεγάτοι του πάπα εμποδίσθηκαν να διαβάσουν την Επιστολή του αγίου Λέοντος και ο Διόσκορος κανόνισε να παρουσιασθεί ο Ευτυχής για να εκθέσει την δική του ομολογία πίστεως, η οποία ανακηρύχθηκε ορθόδοξη. Αποκαταστάθηκε στο αξίωμα του αρχιμανδρίτου και εξαγγέλθηκε ότι ο Φλαβιανός και ο Ευσέβιος Δορυλαίου, αθετώντας τις αποφάσεις της προηγούμενης Οικουμενικής Συνόδου της Εφέσου με την διατύπωσή τους για τις δύο φύσεις, έπρεπε να καθαιρεθούν.
Οι διαμαρτυρίες του Φλαβιανού και των λεγάτων στάθηκαν μάταιες και ο Διόσκορος άρχισε να διαβάζει την καταδίκη. Καθώς μερικοί επίσκοποι έσπευσαν σ’ αυτόν και πέφτοντας στα γόνατα τον ικέτευσαν να μην ληφθεί μια τέτοια απόφαση, ο Διόσκορος θεωρώντας υποκριτικά ότι δήθεν απειλείται, φώναξε τους φύλακες. Οι πόρτες άνοιξαν και εισέβαλε ο ανθύπατος της Ασίας επικεφαλής οπλισμένων στρατιωτών που τους συνόδευε μια ορδή από μοναχούς, ναύτες και ουτιδανούς ανθρώπους. Ο Φλαβιανός προσπάθησε να φθάσει στην αγία Τράπεζα και να αγκιστρωθεί εκεί για να σώσει την ζωή του. Οι στρατιώτες τον τράβηξαν από κει και τον έσυραν έξω από την εκκλησία χτυπώντας και προπηλακίζοντάς τον.
Οι περισσότεροι επίσκοποι, κλεισμένοι μέσα στην βασιλική, υποχρεώθηκαν τότε να προσυπογράψουν θέλοντας και μη τις αιρετικές αποφάσεις και την καθαίρεση του αγίου Φλαβιανού. Εκείνος συνέταξε μία έκκληση προς τον πάπα, αλλά του την άρπαξαν και ο Διόσκορος, ο Βαρσουμάς κι άλλα μέλη της παράταξής τους όρμησαν επάνω του, τον έρριξαν καταγής και με λακτίσματα τον κακοποίησαν σε τέτοιο βαθμό που εκοιμήθη λίγο αργότερα καθ’ οδόν προς την εξορία, στην Ύπιδα της Λυδίας.
Όταν η αγία Πουλχερία ανέλαβε την αντιβασιλεία μετά τον θάνατο του Θεοδοσίου (450), έδωσε εντολή να μεταφερθεί με επισημότητα το σώμα του αγίου Φλαβιανού στην Κωνσταντινούπολη και να ενταφιαστεί μαζί με τους προκατόχους του στον ναό των Αγίων Αποστόλων (Φεβρουάριος 451). Η μεγάλη και αγία Σύνοδος της Χαλκηδόνος που συνεκλήθη την ίδια χρονιά, καταδίκασε την μονοφυσιτική αίρεση και αφόρισε τον Διόσκορο και τον Ευτυχή, συναρίθμησε δε τον Φλαβιανό στους αγίους και τον τίμησε ως μάρτυρα της Πίστεως.
