Ο άγιος Γρηγόριος γεννήθηκε στη δύση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας, το 1297 και από πολύ νέος κατέφυγε στο Άγιο Όρος. Ήταν περίπου 40 ετών όταν ήρθε από το Άγιο Όρος στη Θεσσαλονίκη. Κι αυτό για να πολεμήσει τις αιρετικές διδασκαλίες ενός μοναχού, του Βαρλαάμ, που χλεύαζε κάποιες από τις διδασκαλίες των Πατέρων. Ο Βαρλαάμ υποστήριζε ότι ο Θεός προσεγγίζεται με τρόπο φιλοσοφικό και διανοητικό και υποτιμούσε την ασκητική ζωή και την νοερά καρδιακή προσευχή. Ο Γρηγόριος αντέκρουσε αποτελεσματικά την αίρεση και έγραψε ομιλίες και βιβλία γύρω από τα θέματα αυτά. Υποστήριξε ότι ο Θεός κατοικεί στην καρδιά του ανθρώπου που την έχει καθαρίσει με την άσκηση και την μετοχή στα μυστήρια της Εκκλησίας από τα πάθη και τους λογισμούς. Η καρδιακή προσευχή η οποία γίνεται μέσω της επανάληψης των απλών λόγων «Κύριε Ιησού Χριστέ ελέησόν με» καθαρίζει την καρδιά, φωτίζει τον νου και καθιστά τον άνθρωπο οίκο του Αγίου Πνεύματος.
Λίγο αργότερα πέθανε ο αυτοκράτορας Ανδρόνικος Γ΄ ο Παλαιολόγος και υπήρχαν πολλοί που μάλωναν για τη διαδοχή του. Ο Γρηγόριος προσπάθησε να ειρηνεύσει όλους αυτούς που φιλονικούσαν κι αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη δίωξή του από τον Πατριάρχη Κωνσταντινουπόλεως, που αναμίχθηκε στο θέμα. Το 1347, όταν άλλαξε ο Πατριάρχης, ο Γρηγόριος εξελέγη αρχιεπίσκοπος Θεσσαλονίκης. Στην πόλη τότε επικρατούσε χάος, επειδή είχε επικρατήσει μια ομάδα, οι Ζηλωτές, που ήθελαν να αποσχιστούν από το Πατριαρχείο. Έτσι ο Γρηγόριος αναγκάστηκε να μείνει για τρία χρόνια στο Άγιο Όρος, μέχρι να επιβληθεί η τάξη. Έφθασε στη Θεσσαλονίκη το 1350. Το 1354, σ΄ ένα ταξίδι του στην Κωνσταντινούπολη συλλαμβάνεται από Τούρκους και μένει ένα χρόνο αιχμάλωτός τους, μέχρι να εξαγορασθεί και να επιστρέψει στην πόλη του. Στο διάστημα αυτό έδωσε ομολογία πίστης ενισχύοντας τους χριστιανούς που είχαν απομείνει στις περιοχές όπου τον περιέφεραν οι Μουσουλμάνοι.
Από το 1355 μέχρι το 1359, που τον πήρε ο
Θεός κοντά Του, ποίμανε τον λαό της Θεσσαλονίκης και έγραψε πλήθος από
θεολογικά συγγράμματα. Την κυρίως μνήμη του την τιμούμε την 14η
Νοεμβρίου. Η Εκκλησία τον προβάλλει και του δίνει εξέχουσα θέση τη
Μεγάλη Σαρακοστή, επειδή δεν δίστασε να δώσει μπροστά σε όλες τις
εξουσίες ομολογία πίστεως. Ακόμη κι όταν βρισκόταν η ζωή του σε κίνδυνο,
όταν συκοφαντήθηκε, όταν φυλακίστηκε, ομολόγησε πάντα την ορθή πίστη